Dna- pk inhibitoriaus svorio metimas,

Vaistų atradimas ir tobulinimas Anotacija Neginčijamas epigenetikos vaidmuo sergant vėžiu ir dna- pk inhibitoriaus svorio metimas, kad epigenetiniai pakitimai gali būti panaikinti, paskatino epigenetinių vaistų kūrimą. Šiame tyrime mes suprojektuojame ir susintetinome galingus naujus, selektyvius ir grįžtamus cheminius zondus, kurie tuo pat metu slopina G9a ir DNMT metiltransferazių aktyvumą.

In vitro hematologinės neoplazijos ūminės mieloidinės leukemijos-AML, ūminės limfoblastinės leukemijos-VIS ir difuzinės stambiųjų B ląstelių limfomos-DLBCL gydymas švino CM junginiu slopina ląstelių dauginimąsi ir skatina apoptozę, sukeldamas interferono stimuliuojamus genus ir imunogeninį. Įvadas Hematologinių piktybinių navikų gydymas keičiasi nuo tradicinės chemoterapijos link baltymų, skatinančių vėžio 1 fenotipą, pokyčių.

Vienas iš tokių naujų terapinių metodų priklauso nuo epigenetinių vaistų, dna- pk inhibitoriaus svorio metimas siekiama pakeisti kritinius epigenetinius įvykius, pagrindžiančius žmogaus vėžio patogenezę, ypač nukrypimų nuo DNR metilinimo ir histonų modifikacijų 2, vartojimo.

dna- pk inhibitoriaus svorio metimas obatos lieknėjimas

Neseniai patvirtinti dviejų tipų epigenetiniai vaistai, skirti gydyti blogai prognozuojamus hematologinius navikus, ty DNR metiltransferazių inhibitoriai azacitidinas ir decitabinas bei histono dna- pk inhibitoriaus svorio metimas inhibitoriai HDACi vorinostatas ir panobinostatas įrodė perspektyvią klinikinę naudą pacientams, kuriems netinka dabartiniai gydymo metodai ar jie neatstoja.

Be to, kuriami nauji epigenetiniai vaistai, skirti nukreipti histonų lizino metilinimą 5, įskaitant histono metiltransferazės G9a, dar žinomo kaip EHMT2, inhibitorius. G9a yra per daug ekspresuojamas daugelio navikų atvejais, o jo tikslinio histono 3 lizino 9 H3K9 metilinimas susijęs su transkripciniu nutildymu 6, 7, 8. Keletas tyrimų dna- pk inhibitoriaus svorio metimas, kad G9a ekspresijos slopinimas mažina vėžio ląstelių proliferaciją 9, lėtina ligos progresavimą 10 ir blokuoja naviko metastazes 6, 7.

Įdomu tai, kad G9a fiziškai sąveikauja su DNR metiltransferaze-1 DNMT1kad koordinuotų DNR ir histono metilinimą 11 ląstelių dalijimosi metu, skatindamas 12 -osios paskirties genų transkripcinį nutildymą.

Rūta Kaladytė Lokominienė

Todėl mes postuluojame, kad mažų molekulių inhibitoriai, nukreipti vienu metu į G9a ir DNMT metiltransferazės aktyvumą, gali reikšti patobulintą požiūrį į vėžio terapiją.

Čia mes suprojektuojame galingas naujas, selektyvias ir grįžtamąsias dvigubas mažas molekules, veikiančias G9a ir DNMT veiklą. Šie junginiai yra naujas ir perspektyvus požiūris gydant plačią seriją žmonių navikus, kurių prognozė prasta.

Ši analizė parodė, kad šių dviejų inhibitorių derinys sumažino leukaeminių ląstelių augimą sinergetiškai papildomas 1a, b pav. Šie rezultatai rodo sinergetinį G9a ir DNMT metiltransferazių aktyvumo slopinimo poveikį leukaeminių ląstelių dauginimuisi.

dna- pk inhibitoriaus svorio metimas

Žiniomis ir struktūra pagrįsti metodai paskatino mus sukurti pirmuosius savo klasėje dvigubus G9a ir DNMT metiltransferazės aktyvumo inhibitorius. Mes nukreipėme savo pastangas į ligando ir receptoriaus sąveikos nustatymą substrato rišimo vietose, tai yra, histonas 3 H3 ir DNR konkurencinga. Todėl buvo suprojektuota nauja 4-aminochinolinų cheminė serija, turinti pagrindines chemines funkcijas, apimančias kritines farmakoporines savybes 1 pav.

Anotacija Fonas: Šio I fazės tyrimo tikslas buvo nustatyti brivanibo saugumą, farmakokinetiką PKfarmakodinamiką ir veiksmingumą kartu su cetuksimabo doze pacientams, sergantiems progresavusiais virškinimo trakto piktybiniais navikais. Metodai: Pacientai, sergantys pažengusiais virškinimo trakto piktybiniais navikais, kurie anksčiau gydymo metu buvo neveiksmingi, gavo brivanibąarba mg per parą ir cetuksimabą mg m- 2 pakrovimo dozė, po to mg m — 2 savaitę. Vertinimai apėmė nepageidaujamus reiškinius, PK, naviko atsaką, 2 [18F] fluorodeoksigliukozės pozroną skleidžiančią tomografiją ir K-Ras mutacijų analizę.

Ir papildomas 2a, b pav. Išsamus šios serijos, apimančios daugiau nei junginių, tyrimas parodė jų dvigubą aktyvumą prieš G9a ir DNMT informacija apie šią naują seriją pateikta mūsų patente Norėdami patvirtinti mūsų projektavimo strategiją, buvo susintetinti 4-oksichinolinai, kurie praranda pagrindinę vandenilio jungties sąveiką su Asp G9a antrinis aminas buvo pakeistas eteriu.

Atitinkamas vieno iš šių junginių, CM, pirminis aktyvumas buvo sumažintas daugiau kaip 2, 5 log vienetais 1a pav.

menopauzės metu galite numesti svorio riebalų nuostolių lygis

Ir papildomas 2c pav. Pirminiams atrankos tyrimams buvo naudojama anksčiau aprašyta fluorescencinio rezonanso energijos perdavimo TR-FRET technologija, skirta biocheminiam G9a fermentinio aktyvumo 21 slopinimui matuoti. Tolesniems tyrimams buvo atrinktos tik tos molekulės, kurios pasiekė šią ribą.

EUR-Lex is temporarily not fully available. You can however access the OJ of the day.

G9a atveju CM 7- 3-pirolidinil propoksi šoninė grandinė sąveikauja su liziną surišančiu kanalu. Visas dydis Išsamus daugiafaktorinis šių molekulių optimizavimas atliekant medicininę chemiją, atlikus ADME tyrimus absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo savybes ir atlikus širdies ir kraujagyslių saugumo ir toksiškumo analizę, nurodė CM ir CM kaip du pagrindinius farmakologinių priemonių junginius. Ir papildomi 2a, b pav. Ir 5 papildomos lentelės.

Gastroenterologinių ligų naujienų archyvas - taumu.lt

Papildomai įvertinome CM ir CM slopinamąjį aktyvumą plačiame 37 fermentų, susijusių su epigenetinių mechanizmų reguliavimu, spektru. Ši analizė pabrėžė didelį CM ir CM selektyvumą jų specifinių taikinių atžvilgiu, o tai rodo jų minimalų patrauklumą kitų nuo SAM priklausomų epigenetinių fermentų atžvilgiu 1i pav.

Ir 4 papildoma lentelė. Apibendrinant, mes sukūrėme ir susintetinome naujus, selektyvius ir stiprius substratus konkuruojančius dvigubus inhibitorius, kurie kovoja su G9a ir DNMT metiltransferazės aktyvumu.

Abi molekulės pasižymėjo reikšmingu aktyvumu esant nM koncentracijai įvairiose hematologinėse neoplazmose, taip pat solidiniuose navikuose su ribotomis terapinėmis galimybėmis, tokiomis kaip šlapimo pūslės ir kasos vėžys papildomi duomenys 1.

Siekdami įrodyti CM ir CM galimą terapinę vertę, mes sutelkėme dėmesį koogeek riebalų degintojas piktybinius hematologinius susirgimus, kurie dažniausiai neatspindi šiuo metu galiojančių chemoterapinių imunoterapinių strategijų, ty ūminės mieloidinės leukemijos AMLsuaugusiųjų ūminės limfoblastinės leukemijos ALL ir aktyvuotosios B ląstelės tipo difuzinė didžioji limfoma DLBCL.

Šis sprendimas buvo dar labiau pagrįstas ankstesniais mūsų grupės tyrimais, rodančiais: 1 ryšį tarp represinių histonų modifikacijų dna- pk inhibitoriaus svorio metimas DNR metilinimo su bloga ALL, AML ir DLBCL prognozėmis: 23, 24, 25, 26 ; 2 G9a baltymo perdėtos ekspresijos aptikimas leukemijos ląstelių linijose ir pirminiuose mėginiuose papildomas 5a pav. Ir 3 papildomoji lentelė. Taip pat stebėjome DNR metilinimo praradimą specifinių naviką slopinančių genų promotoriaus regione po gydymo CM papildomas 7a, b pav.

  1. Numesti svorio omaha
  2. Geriausias būdas numesti svorio su IBS

Norėdami išsamiau ištirti CM biologinį poveikį in vitromes paveikėme naviko ląstelių linijas skirtingomis vaisto koncentracijomis per 1—3 dienas. Mes nustatėme, kad CM slopino ląstelių dauginimąsi 2e pav.

EUR-Lex Access to European Union law

Ir papildomas 8a pav. Ir papildomas 8b pav. Ir 3 papildoma lentelė. Šie rezultatai rodo, kad mūsų dvigubi inhibitoriai CM ir CM sukėlė stiprų terapinį atsaką in vitro dėl jų slopinančio poveikio G9a ir DNMT metiltransferazių aktyvumui. H3 kiekis buvo naudojamas kaip apkrovos kontrolė. Klaidų juostos nurodo trijų pakartojimų SD. H3K9me2 ir 5 mC lygio sumažėjimas dna- pk inhibitoriaus svorio metimas patvirtintas CM veikiant.

Išradingumo kelio analizė parodė, kad ląstelių proliferacija, ląstelių žūtis, DNR atstatymas ir ląstelių metabolizmas, įskaitant TP53 ir MYC susijusius kelius, buvo panaikinti. Mes pastebėjome, kad 11 iš šių genų rinkinių buvo susiję su interferono IFN reakcijomis; iš tikrųjų IFN atsako grupės rodė didžiausią skirtingai išreikštų genų rinkinių skaičių.

Ir parodant didžiausius jų išraiškos pokyčius 24 ir 48 metu.

Neaptikome H3K9me2 pokyčių genuose be ekspresijos dna- pk inhibitoriaus svorio metimas po gydymo CM papildomas 9b, c pav. Iš viso šie rezultatai leidžia manyti, kad CM terapinis aktyvumas priklauso nuo ankstyvo I tipo Dna- pk inhibitoriaus svorio metimas atsako aktyvacijos naviko ląstelėse, ir tai gali sukelti ląstelių autonominės imunogeninės mirties auglio ląstelėse sukėlimą. Visas dydis CM dna- pk inhibitoriaus svorio metimas stipriai in vivo Prieš įvertindami mūsų dvigubų inhibitorių veiksmingumą in vivo, ištyrėme šių dviejų molekulių pasiektą terapinį langą ir jų farmakokinetinius PK parametrus.

Mes nustatėme, kad CM ir CM parodė priimtiną terapinį langą maždaug 1 log vienetai. Remiantis šiais rezultatais, CM buvo pasirinktas tolesniems in vivo tyrimams. CM injekcija į veną po 2, 5 mg kg dna- pk inhibitoriaus svorio metimas 1 buvo optimali dozė, norint pasiekti stabilią plazmos koncentraciją, kuri yra didesnė nei CEMO-1 ląstelių GI 50 ir mažesnė už THLE-2 ląstelių linijoje apibrėžtą toksiškumo lygį papildomas 5 pav. Be to, atliekant histologinį kepenų audinių ir kepenų parametrų tyrimą, pelių, gydomų CM, anomalijų nebuvo, palyginti su kontrolinėmis pelėmis papildomas 10d, e pav.

Apskritai šie rezultatai rodo, kad CM yra saugi molekulė, skirta pelėms. Tada, norėdami paversti CM priešnavikinį veiksmingumą in vivo modeliu, išanalizavome jo terapinį poveikį skirtingais hematologinių navikų ksenogeniniais modeliais. Kontroliniai gyvūnai gavo fiziologinį tirpalą pagal tą patį protokolą. Iš viso kepenų ekstrakte buvo išmatuotas pasaulinis H3K9me2 ir 5 mC lygis. Abi leukaeminių ląstelių, gautų iš gyvūnų, po 1 gydymo savaitės, abu ženklai buvo sumažinti papildomas 10f pav.

Gydomiems gyvūnams reikšmingo svorio kritimo nepastebėta papildomas 10g pav. Panašius rezultatus gavome per antrą in vivo replikaciją su CEMO-1 ląstelėmis papildomas 11a pav. Norėdami išanalizuoti nuo dozės priklausomą CM veiksmingumą in vivomes pakartojome tą patį tyrimą, skirdami CM 1 mg kg — 1 papildomas 12 pav.

Nepastebėjome gyvūnų kūno svorio skirtumų papildomas 12a pav. Ir reikšmingų hematologinių parametrų pokyčių papildomas 12b pav. Kaip ir tikėtasi, CM koncentracija plazmoje buvo didesnė pelių, gydytų CM 2, 5 mg kg — 1, grupe papildomas 12c pav.

Vis daugiau paauglių taikoma neaprobuotas nutukimo chirurginis gydymas. Nors JAV jaunesniems nei 18 metų asmenims nutukimo chirurginis gydymas nėra aprobuotas, tačiau nustatyta, kad nutukimo chirurginio gydymo atvejų skaičius auga.

Tačiau gydymas CM 1 mg kg — 1 nesugebėjo pailginti pelių išgyvenimo, priešingai nei stebėta vartojant CM 2, 5 mg kg — 1 papildomas 12d pav. Šie rezultatai rodo nuo dozės priklausomą CM veiksmingumą ir dna- pk inhibitoriaus svorio metimas, kad CM 2, 5 mg kg- 1 dozė yra pakankama teigiamam priešnavikiniam efektyvumui įrodyti.

Panašius rezultatus gavome antrą kartą in vivo pakartodami MV ląsteles papildomas 11b pav. Be jokio toksiškumo požymio papildomas 10h pav. Panašius rezultatus gavome per antrą in vivo pakartojimą su OCI-Ly10 ląstelėmis papildomas 11c pav.

Be jokio toksiškumo požymio papildomas 10i pav. Nors poveikis limfomos ląstelėms buvo statistiškai reikšmingas, poveikis buvo ne toks stiprus kaip AML ir VIS ląstelių atveju. Be aukščiau aprašytos informacijos, minimalus dna- pk inhibitoriaus svorio metimas, palyginti su kitais nuo SAM priklausomais epigenetiniais fermentais papildomos 4a ir 4b lentelėstolimesnis tikslinės atrankos objektyvo kitam vaistui taikymas nuo vėžio 97 kinazių grupė, papildomos 12—14 lentelės.

Kepenų, blužnies ir kaulų čiulpų infiltracijos lygiai nurodyti paveiksle. Kontrolė: fiziologinis tirpalas CM skiediklis. P vertės įvertintos pagal log-rank. Visas dydis Diskusija Epigenetinės terapijos plėtra vis labiau pripažįstama kaip labai patraukli sritis įvairiems navikams.

Svarbi informacija